Apixaban: Problem der Patientenrelevanten Endpunkte

Für den G-BA gilt für Patienten mit elektiver Kniegelenksersatzoperation ein Zusatznutzen von Apixaban gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie deshalb nicht belegt, weil – so der Beschluss des Bundesausschusses, der damit der IQWiG-Bewertung folgte - in der ADVANCE-2 Studie für keinen patientenrelevanten Endpunkt ein Zusatznutzen von Apixaban gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie (Enoxaparin) gezeigt würden. Der Ausschuss sieht den Endpunkte asymptomatische tiefe Venenthrombosen und folglich alle Endpunkte, die asymptomatische tiefe Venenthrombosen enthalten, als nicht patientenrelevant an.

„Eine standardmäßige Phlebographie spiegelt sich weder als Empfehlung in den aktuellen Leitlinien wider noch findet diese Diagnostik regulär in der Versorgungsrealität statt. Eine entsprechende Diagnostik wird nur bei Verdacht auf eine tiefe Venenthrombose durchgeführt. Dementsprechend werden im Versorgungsalltag asymptomatische tiefe Venenthrombosen nicht therapiert“, erklärt der G-BA dazu in seinem Papier „Tragende Gründe“ zum Beschluss. Folgt man dieser Argumentation stellen asymptomatische tiefe Venenthrombosen eben einen Surrogatparameter dar, dessen Validität hinsichtlich patientenrelevanter thromboembolischer Ereignisse im Dossier nicht hinreichend dargelegt worden sei – zumindest nach Meinung des G-BA. So hätte insbesondere eine direkte Korrelation zwischen dem Auftreten asymptomatischer tiefer Venenthrombosen und dem Eintreten patientenrelevanter thromboembolischer Ereignisse, wie zum Beispiel Lungenembolien, anhand der Datenlage nicht demonstriert werden können.

Das pharmazeutische Unternehmen sieht das in seinem Dossier ganz anders. Für vier patientenrelevante Endpunkte hätte mit jeweils ca. einer Halbierung der Ereignisraten unter Apixaban gegenüber Enoxaparin ein beträchtlicher Zusatznutzen belegt werden können. Und zwar für:

• Kombinierter Endpunkt: alle VTE + Gesamtmortalität,

• Kombinierter Endpunkt: schwere VTE + VTE-bezogener Tod,

• alle TVT und

• schwere TVT.

Diese Bewertung, so BMS, sei konsistent mit der Beurteilung der Europäischen Zulassungsbehörde, die zusammenfassend unter der Nutzen-/Risiko Balance im European public assessment report (EPAR) zu Apixaban festgestellt hat: „Die Anwendung von Apixaban zeigt eine bessere Wirksamkeit mit einer überlegenen Reduktion von klinisch relevanten Ereignissen einer VTE im Vergleich zu Enoxaparin bei vergleichbarem Blutungsrisiko.“ Allerdings schreibt BMS auch ins Dossier, dass der Zusatznutzen ist im Wesentlichen auf die Reduktion von tiefen Beinvenenthrombosen und schweren tiefen Beinvenenthrombosen zurückzuführen sei, während für die Gesamtmortalität und Lungenembolierate kein Zusatznutzen gezeigt werden konnte. Dennoch liesse sich laut Dossier zu Apixaban für die Zusammenschau der Ergebnisse feststellen, dass alle Effektrich-tungen der betrachteten patientenrelevanten Endpunkte in die gleiche Richtung – die eines Zusatznutzens im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie – zeigten. Als für den Zusatznutzenbeleg bedeutendste Komponente wird dabei die Vermeidung von patientenrelevanten venösen Thromboembolien (VTE) angesehen, für die das Nutzenausmaß „beträchtlich“ festzustellen sei. Aus diesem Grund beanspruchte das Unternehmen für seinen innovativen Wirkstoff einen Beleg für einen beträchtlichen Zusatznutzen, dem der G-BA nun überhaupt nicht folgen wollte.

Infos:

G-BA-Beschluss zu Apixaban

Dossier zu Apixaban